非編碼RNA 與結(jié)腸癌

導(dǎo)讀

研究背景：

結(jié)腸癌是全世界最常被診斷的消化道癌癥之一。在美國，結(jié)腸癌的發(fā)病率僅次于乳腺癌，肺癌和前列腺癌，位居第四，是僅次于肺癌的第二大死亡原因。據(jù)估計(jì)，美國有超過150萬大腸癌（CRC）患者，到2020年將有104,610例新病例。在中國，CRC是被診斷出的五大癌癥之一。廣泛的結(jié)腸鏡檢查降低了CRC的發(fā)生率。由于包括結(jié)腸切除術(shù)，化學(xué)療法和免疫療法在內(nèi)的治療方法的改進(jìn)，結(jié)腸癌患者的總體5年相對生存率約為64%。盡管飲食，微生物及其代謝產(chǎn)物與結(jié)腸癌發(fā)生有關(guān)，但CRC發(fā)生的詳細(xì)機(jī)制仍不清楚。因此，闡明結(jié)腸癌發(fā)生的分子機(jī)制至關(guān)重要。
近年來，已證明非編碼RNA（ncRNA）參與結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展。眾所周知，ncRNA屬于一類轉(zhuǎn)錄本，主要被翻譯成蛋白質(zhì)，它們在各種細(xì)胞和生理過程中也起著重要作用。長度超過200個(gè)核苷酸的長非編碼RNA（LncRNA）通常通過競爭內(nèi)源RNA（ceRNA）參與多種生物過程，包括細(xì)胞增殖，分化，發(fā)育，凋亡和轉(zhuǎn)移。LncRNA可以與RNA，DNA和蛋白質(zhì)相互作用，形成RNA-RNA，RNA-DNA，RNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物，從而通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)基因表達(dá)，包括轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，mRNA穩(wěn)定性和翻譯。LncRNA可以充當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)的引導(dǎo)分子，支架或誘餌分子，以回收蛋白質(zhì)或RNA。LncRNA也可以影響染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)并調(diào)節(jié)基因表達(dá)。
另外，環(huán)狀RNA（circRNA）是屬于具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的新型ncRNA，并參與致癌作用。CircRNA不僅可以充當(dāng)miRNA和RNA結(jié)合蛋白的海綿，而且還可以作為mRNA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑和蛋白質(zhì)翻譯的模板。
LncRNA和circRNA已被發(fā)現(xiàn)與包括結(jié)腸癌在內(nèi)的多種人類惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。在這篇綜述中，作者總結(jié)了lncRNA和circRNA在人類結(jié)腸癌發(fā)生和惡性進(jìn)展中的功能和機(jī)制。

結(jié)論：

lncRNA和circRNA在結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。靶向這些非編碼RNA可能有助于在結(jié)腸癌患者中獲得治療益處。已經(jīng)確定了幾種化合物來調(diào)節(jié)人結(jié)腸癌中l(wèi)ncRNA的表達(dá)。例如，ginsenoside Rg3降低大腸癌Caco2細(xì)胞中l(wèi)ncRNA CCAT1的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞生長，遷移和侵襲。兩種抗癌藥3,3’- diindolylmethane 和doxycycline可調(diào)節(jié)HCT-116和HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞中的幾種lncRNA 。不同的化療藥物（5- fluorouracil, oxaliplatin 和irinotecan）可提高linc00973在結(jié)腸癌HT-29和HCT116細(xì)胞系中的表達(dá)。此外，糞便lncRNAs的鑒定可能對大腸癌的早期檢測有用。

中文題目：lncRNA在結(jié)腸癌中的功能和機(jī)制
英文題目：Long noncoding RNAs functions and mechanisms in colon cancer
發(fā)表期刊：molecular cancer
影響因子：15.3
發(fā)表時(shí)間：2020.11.28
作者：Sian Chen & Xian Shen
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33246471/

詳細(xì)結(jié)果

一、 lncRNA在結(jié)腸癌中的作用

越來越多的證據(jù)表明，lncRNA在結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，一項(xiàng)研究使用TCGA數(shù)據(jù)集的RNA測序數(shù)據(jù)在結(jié)腸腫瘤中鑒定了大約200個(gè)差異表達(dá)的lncRNA。LncRNA與患者預(yù)后，細(xì)胞增殖，細(xì)胞凋亡，細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲，細(xì)胞周期，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），癌癥干細(xì)胞（CSC）和耐藥性相關(guān)（圖1）。

圖1

二、LncRNA與患者預(yù)后相關(guān)

據(jù)報(bào)道，lncRNA的異常表達(dá)與結(jié)腸癌的臨床病理參數(shù)有關(guān)。例如，ZEB1-AS1的表達(dá)在結(jié)腸腺癌組織中顯著升高，這與TCGA數(shù)據(jù)庫集的數(shù)據(jù)一致。與正常結(jié)腸組織細(xì)胞相比，ZEB1-AS1在結(jié)腸腺癌細(xì)胞系（包括SW480，HT29，LS174T，HCT116和DLD-1）中觀察到高表達(dá)。ZEB1-AS1增加與結(jié)腸癌患者的晚期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。此外，ZEB1-AS1上調(diào)的患者生存期較差。

FAM83H-AS1是幾種癌癥中失調(diào)的lncRNA之一，通過RNAscope原位雜交分析顯示其在結(jié)腸癌患者中高表達(dá)，并且與較短的總生存時(shí)間有關(guān)。在結(jié)腸癌標(biāo)本中，觀察到FAM83HAS1與Tmad-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵因素Smad1 / 5/9水平呈負(fù)相關(guān)。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，F(xiàn)AM83H-AS1部分通過調(diào)節(jié)TGF-β信號傳導(dǎo)在結(jié)腸癌中發(fā)揮作用。在結(jié)腸癌腫瘤組織中觀察到了LINC01296的高表達(dá)，這也與晚期Dukes分期，預(yù)后差和生存期短有關(guān)。同樣，LINC01234在結(jié)腸癌組織中高表達(dá)，而LINC01234上調(diào)的結(jié)腸癌患者的生存時(shí)間較短。ENST00000455974表達(dá)與DNA不匹配修復(fù)熟練的結(jié)腸癌TNM分期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。而且，ENST00000455974水平從正常結(jié)腸，腺瘤，癌和轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌組織的進(jìn)展中增加。細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)劑RNA（CYTOR），也稱為Linc00152，在結(jié)腸癌患者中上調(diào)，可能是預(yù)后不良的預(yù)測因素。CYTOR表達(dá)水平與結(jié)腸癌患者的TNM分期，無病生存期和總生存率相關(guān)。LncRNA漿細(xì)胞瘤變體易位1（PVT1）表達(dá)在結(jié)腸癌組織中顯著增加，并與結(jié)腸癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，臨床分期和生存時(shí)間相關(guān)。

一組研究表明，lncRNA SBDSP1在結(jié)腸癌組織中升高，并進(jìn)一步與結(jié)腸癌患者的分化，浸潤深度，TNM分期和生存時(shí)間相關(guān)。ZFAS1在結(jié)腸癌標(biāo)本中過表達(dá)，并且與TNM分期，血管浸潤和轉(zhuǎn)移相關(guān)。此外，結(jié)腸癌患者的血漿中ZFAS1的水平較高。HNF1A-AS1在結(jié)腸癌腫瘤中的表達(dá)也較高，并且與結(jié)腸癌患者的晚期，轉(zhuǎn)移和生存時(shí)間有關(guān)。

三、 LncRNA調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖

越來越多的證據(jù)表明，lncRNA在細(xì)胞增殖的調(diào)控中起著重要的作用。多項(xiàng)研究表明，lncRNA失調(diào)與結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖有關(guān)。ZEB1-AS1過表達(dá)通過在結(jié)腸腺癌細(xì)胞中海綿化miR-455-3p來促進(jìn)p21活化激酶2（PAK2）的表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞生長。LINC01082在結(jié)腸癌組織中下調(diào)，而LINC01082上調(diào)抑制SW480和SW620結(jié)腸癌細(xì)胞中的細(xì)胞增殖。發(fā)現(xiàn)LINC01296沉默可通過靶向miR-21a抑制結(jié)腸癌細(xì)胞中的細(xì)胞增殖。

據(jù)報(bào)道，結(jié)腸癌組織中牛磺酸上調(diào)的基因1（TUG1）的表達(dá)更高，而p63的下調(diào)增加了HCT116和LoVo結(jié)腸癌細(xì)胞中TUG1的表達(dá)。此外，敲低TUG1抑制HCT116和LoVo細(xì)胞的增殖。同樣，另一項(xiàng)研究表明，敲低TUG1會阻止結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖，并阻礙體內(nèi)腫瘤的生長。LncRNA小核仁RNA宿主基因7（SNHG7）在結(jié)腸晚期腺瘤和早期結(jié)腸癌中過表達(dá)，而HT29細(xì)胞中的SNHG7下調(diào)通過與miR-193b相互作用和抑制K-ras / ERK / cyclin D1來抑制細(xì)胞增殖。此外，LINC01234通過與miR-642a-59競爭性結(jié)合，通過絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶2（SHMT2）的上調(diào)來增強(qiáng)結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖。

據(jù)報(bào)道，LncRNA DMTF1v4在結(jié)腸癌組織中過表達(dá)，而HT-29細(xì)胞中的DMTF1v4敲低可通過抑制p-ERK，p-JNK和p-p38抑制細(xì)胞增殖。值得注意的是，敲低DMTF1v4會延遲裸鼠的結(jié)腸腫瘤生長。

四、LncRNA調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡

據(jù)報(bào)道，LncRNA可控制結(jié)腸癌中的細(xì)胞凋亡。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，PCAT6通過促進(jìn)EZH2和H3K4me3在ARC區(qū)的富集來抑制細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致結(jié)腸癌細(xì)胞的ARC轉(zhuǎn)錄活性增加。DMTF1v4下調(diào)通過上調(diào)凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡。SNHG1過表達(dá)可能通過Wnt /β-catenin信號通路抑制結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡。HT29結(jié)腸癌細(xì)胞中FAL1的下調(diào)可刺激細(xì)胞凋亡，表明FAL1可能抑制細(xì)胞凋亡并增加細(xì)胞的增殖。

在另一項(xiàng)研究中，lincDUSP的下調(diào)可誘導(dǎo)患者來源的結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡。已證明LINC00261過表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而lncRNA ZFAS1阻止結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡。此外，致癌lncRNA TUG1抑制HCT116和LoVo結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡。

五、LncRNA調(diào)節(jié)侵襲和轉(zhuǎn)移

報(bào)道顯示，LncRNA在調(diào)節(jié)結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移，侵襲和轉(zhuǎn)移中具有關(guān)鍵作用。ZEB1-AS1通過使miR455-3p海綿化來增加PAK2的表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞的侵襲和遷移，從而導(dǎo)致結(jié)腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。LINC01082的上調(diào)抑制了SW480和SW620結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移和侵襲，表明LINC01082在結(jié)腸癌中具有抗腫瘤活性。

研究表明，LINC01296下調(diào)通過靶向miR-21a來抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲活性。此外，敲低TUG1表達(dá)可以減弱HCT116和LoVo結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移。LncRNA HULC通過調(diào)節(jié)miR-613 / RTKN在結(jié)腸癌細(xì)胞中的表達(dá)來抑制細(xì)胞遷移和侵襲。

研究表明，CYTOR的抑制作用會阻止結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移和侵襲，而CYTOR的過表達(dá)則會促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。從機(jī)制上講，CYTOR通過與β連環(huán)蛋白相互作用來增強(qiáng)結(jié)腸癌的細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移特性。SNHG1的上調(diào)通過Wnt /β-catenin信號通路的調(diào)控提高細(xì)胞遷移和侵襲。體外侵襲測定結(jié)果表明，F(xiàn)AL1增加了對人結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲。值得注意的是，F(xiàn)AL1部分通過調(diào)節(jié)結(jié)腸癌細(xì)胞中Bcl-2，TGFβ1，p65和PCNA的表達(dá)來促進(jìn)細(xì)胞侵襲。

六、LncRNA調(diào)節(jié)細(xì)胞周期

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)LncRNAs可控制結(jié)腸癌細(xì)胞的細(xì)胞周期。例如，lncRNA BC200可能通過降低β-catenin水平降低細(xì)胞周期蛋白D1，細(xì)胞周期蛋白E和cMyc的表達(dá)來誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯在G0 / G1期。lincDUSP的下調(diào)可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期控制途徑來誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞停滯在S期。在大多數(shù)結(jié)腸癌中，lncRNA MYU（c-Myc的下游靶標(biāo)）水平升高，并通過其與hnRNP-K的相互作用以及隨后在結(jié)腸癌細(xì)胞中CDK6的穩(wěn)定化，增強(qiáng)了細(xì)胞周期過程中的G1-S過渡。此外，lncRNA MYU可促進(jìn)CRC細(xì)胞的增殖和致瘤性。

七、LncRNA調(diào)節(jié)癌癥干細(xì)胞

越來越多的證據(jù)表明，CSC在腫瘤發(fā)生，轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)和耐藥性中起著至關(guān)重要的作用。LncRNA已被驗(yàn)證可參與人類癌癥（包括CRC）中CSC的形成和維持。Lnc34a在結(jié)腸CSC中過表達(dá)，可觸發(fā)不對稱分裂并促進(jìn)結(jié)腸CSC的自我更新。在結(jié)腸癌干樣細(xì)胞中觀察到了lncRNA RBM5-AS1表達(dá)的增加，RBM5-AS1通過激活WNT信號通路（通過與β-catenin的相互作用）來促進(jìn)細(xì)胞生長和存活。因此，RBM5-AS1對于維持結(jié)腸CSC至關(guān)重要。CCAT2的過表達(dá)增加了結(jié)腸癌細(xì)胞中CSCs的多個(gè)分子標(biāo)記的水平，表明CCAT2可能參與了CSCs的發(fā)展。LINC01567（也稱為LOCCS）在表達(dá)CD133 + / CD166 + / CD44 +的結(jié)腸CSC中高度表達(dá)，其抑制作用是通過海綿miR-93抑制結(jié)腸CSC的增殖，遷移，侵襲和腫瘤異種移植。最近研究表明，linc01106通過調(diào)控miR-449b-5p來調(diào)節(jié)Gli家族因子，從而賦予結(jié)腸癌增殖，遷移和干性。

八、LncRNA調(diào)節(jié)EMT過程

EMT是一種細(xì)胞過程，其中上皮細(xì)胞變?yōu)殚g充質(zhì)細(xì)胞，使它們具有遷移和轉(zhuǎn)移的能力。TUG1的下調(diào)可部分靶向miR26a-5p和MMP-14，VEGF，MAPK和Hsp27在結(jié)腸癌細(xì)胞中抑制EMT 。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明TUG1促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞中的EMT。上皮特性的喪失和間充質(zhì)特征的同時(shí)獲得與CYTOR表達(dá)相關(guān)，CYTOR表達(dá)上調(diào)會觸發(fā)結(jié)腸癌細(xì)胞中的EMT。

九、LncRNA調(diào)節(jié)耐藥性

克服耐藥性是實(shí)現(xiàn)更好的癌癥治療結(jié)果的一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)，lncRNA已牽涉到耐藥性的發(fā)展。一組報(bào)告使用RNA-Seq，RT-qPCR，生物信息學(xué)和鼠類腫瘤異種移植模型，在HT-29和HCT-116細(xì)胞中，包括LINC00973，LINC00941，CASC19，CCAT1和BCAR4在內(nèi)的5種lincRNA的表達(dá)均發(fā)生了改變。用5-FU，奧沙利鉑和伊立替康進(jìn)行體內(nèi)和體外治療后。在這五個(gè)lincRNA中，LINC00973在用5-FU，奧沙利鉑和伊立替康治療的結(jié)腸癌細(xì)胞中最強(qiáng)烈上調(diào)。該報(bào)告證明lncRNA可能參與結(jié)腸癌的耐藥性。

一項(xiàng)研究表明，lncRNA CCAT1在結(jié)腸腫瘤標(biāo)本和結(jié)腸癌細(xì)胞系以及對5-FU耐藥的細(xì)胞中高度表達(dá)。CCAT1在結(jié)腸癌細(xì)胞中的過表達(dá)降低了它們對5-FU的敏感性并促進(jìn)了凋亡率的降低，而敲除CCAT1則在結(jié)腸癌細(xì)胞中產(chǎn)生相反的作用。這些結(jié)果表明，CCAT1參與結(jié)腸癌細(xì)胞的5-FU抗性。

十、LncRNA參與DNA甲基化和DNA損傷反應(yīng)

已證明DNA甲基化在染色質(zhì)組織和基因表達(dá)中起著至關(guān)重要的作用。DNA甲基化發(fā)生在基因啟動(dòng)子，基因體和基因組的基因間區(qū)域，在調(diào)節(jié)基因表達(dá)中很重要。結(jié)腸癌細(xì)胞中l(wèi)incDUSP的下調(diào)促進(jìn)S期積累和γH2AX形成，表明lincDUSP參與誘導(dǎo)DNA損傷反應(yīng)。DACOR1的過表達(dá)降低了胱硫醚β-合酶的表達(dá)，并抑制了S-腺苷甲硫氨酸的產(chǎn)生，后者是DNA甲基化的重要甲基供體。因此，DACOR1有助于異常的DNA甲基化和結(jié)腸癌發(fā)生。此外，該研究表明DACOR1的上調(diào)會重新編程結(jié)腸癌細(xì)胞（包括基因啟動(dòng)子，基因體和基因間區(qū)域）中的全基因組DNA甲基化，從而導(dǎo)致結(jié)腸癌細(xì)胞中FOS和JUN的抑制以及AP1活性的抑制。

十一、環(huán)狀RNA在結(jié)腸癌中的作用

環(huán)狀RNA（circRNA）在結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。circRNA circPPP1R12A在結(jié)腸癌組織中高度表達(dá)，其在結(jié)腸癌患者中的過度表達(dá)與較短的總生存期有關(guān)。CircPIP5K1A在結(jié)腸癌組織中過表達(dá)。減少的circPIP5K1A表達(dá)減弱細(xì)胞活力并降低細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性，而circPIP5K1A過表達(dá)則促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移和侵襲。從機(jī)制上講，circPIP5K1A的表達(dá)增強(qiáng)會部分抑制miR-1273a，從而增加結(jié)腸癌細(xì)胞中AP-1的表達(dá)并減輕CDX-2，Zic-1和IRF-4的表達(dá)。因此，circPIP5K1A通過抑制miR-1273a來增強(qiáng)結(jié)腸癌的發(fā)生。circRNA-ACAP2在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)高于正常組織，其敲低可通過上調(diào)miR-21-5p并進(jìn)一步抑制Tiam1（miR-21-的下游靶標(biāo)）抑制SW480細(xì)胞的增殖，遷移和侵襲。

總結(jié)

lncRNA和circRNA在結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。靶向這些非編碼RNA可能有助于在結(jié)腸癌患者中獲得治療益處。已經(jīng)確定了幾種化合物來調(diào)節(jié)人結(jié)腸癌中l(wèi)ncRNA的表達(dá)。例如，ginsenoside Rg3降低大腸癌Caco2細(xì)胞中l(wèi)ncRNA CCAT1的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞生長，遷移和侵襲。兩種抗癌藥3,3’- diindolylmethane 和doxycycline可調(diào)節(jié)HCT-116和HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞中的幾種lncRNA 。不同的化療藥物（5- fluorouracil, oxaliplatin 和irinotecan）可提高linc00973在結(jié)腸癌HT-29和HCT116細(xì)胞系中的表達(dá)。此外，糞便lncRNAs的鑒定可能對大腸癌的早期檢測有用。

但是，必須解決幾個(gè)重要問題，才能全面了解lncRNA在結(jié)腸癌發(fā)生中的功能。例如，由于lncRNA在調(diào)節(jié)各種組織中的幾種細(xì)胞過程中可能具有多功能性，因此需要根據(jù)具體情況來理解lncRNA功能的詳細(xì)分子機(jī)制。此外，有必要驗(yàn)證lncRNA的可靠性和敏感性是否足以作為生物標(biāo)志物在臨床上應(yīng)用。
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