膽汁酸是一種膽固醇代謝產(chǎn)物，主要作用于脂類代謝，同時對整個機(jī)體也有調(diào)節(jié)功能。初級膽汁酸包括在肝臟中由膽固醇合成的鵝去氧膽酸（CDCA）和膽酸（CA），膽汁中膽汁酸約占膽汁有機(jī)成分的50% 。
初級膽汁酸進(jìn)入腸粘膜后，會產(chǎn)生50多種不同的次級膽汁酸。膽汁酸的化學(xué)多樣化是宿主(產(chǎn)生初級膽汁酸)和腸道微生物群(產(chǎn)生次級膽汁酸)共同努力的結(jié)果。最近，人們對腸道微生物-膽汁酸-宿主軸的研究正在擴(kuò)展到包括胃腸學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、腫瘤學(xué)和傳染病在內(nèi)的多個領(lǐng)域。[1]
圖1.膽汁酸代謝與腸肝再循環(huán)概述。[1]
腸道微生物影響宿主膽汁酸庫組成。在比較傳統(tǒng)小鼠和無菌小鼠時，膽酸池的大小、組成和濃度直接受到腸道菌群及其宿主來源的初級膽汁酸代謝的影響，常規(guī)小鼠的膽汁酸池在化學(xué)結(jié)構(gòu)上比無菌鼠更加多樣化，膽汁酸*多樣化區(qū)域是的是盲腸、結(jié)腸和糞便等微生物密集而多樣化的生物區(qū)域，中斷腸道微生物群落導(dǎo)致膽汁酸代謝紊亂。膽酸池是宿主和腸道菌群協(xié)同代謝的一種功能。由此產(chǎn)生的不同化學(xué)成分的膽汁酸可能起到直接塑造腸道微生物群落結(jié)構(gòu)的作用。膽汁酸除了膜損傷外，還通過干擾RNA二級結(jié)構(gòu)、導(dǎo)致DNA損傷和促進(jìn)蛋白質(zhì)錯誤折疊來破壞大分子穩(wěn)定性，從而對腸道微生物的健康構(gòu)成挑戰(zhàn)。膽汁酸直接抗菌作用的證據(jù)可以從膽道梗阻的小鼠模型中收集到，該模型表現(xiàn)出顯著的腸道微生物群落增殖和細(xì)菌移位增加。這些作用可以通過給予膽汁酸抑制細(xì)菌過度生長而得到改善。膽汁酸還通過FXR誘導(dǎo)的抗菌肽的產(chǎn)生和FXR誘導(dǎo)的宿主免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)，具有間接的抗菌作用。[1]
由此可見，膽汁酸代謝與人類健康有著密不可分關(guān)系，腸道菌群作為次級膽汁酸代謝重要參與者，與多種人類疾病相關(guān)，如腸道相關(guān)疾?。ㄈ缪装Y性腸?。?，結(jié)直腸癌，代謝綜合征等。今天給大家分享腸道微生物與膽汁酸代謝相關(guān)的案例，希望對各位老師提供一些思路。
案例一：生物失調(diào)引起的次級膽汁酸缺乏促進(jìn)腸道炎癥[2]
英文名稱：Dysbiosis-induced Secondary Bile Acid Deficiency Promotes Intestinal Inflammation
期刊：Cell Host Microbe
影響因子：21.023
發(fā)表時間：2020.04.08
主要內(nèi)容：
UC（潰瘍性結(jié)腸炎）是一種慢性復(fù)發(fā)性疾病，影響全球數(shù)百萬患者，手術(shù)治療后患者仍有腸道炎癥，F(xiàn)AP（家族性腺瘤性息肉?。┗颊呓邮芡瑯又委熀?，很少有炎癥，為了治療炎癥，UC患者常發(fā)展為腸道生態(tài)失調(diào)。該文章對UC患者和FAP患者的糞便進(jìn)行了代謝組學(xué)、微生物組學(xué)、宏基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組分析，。通過LC-MS分析，UC患者LCA(脫氧膽酸)和DCA(石膽酸？)含量顯著低于對照組，CDCA（鵝去氧膽酸，初級膽汁酸中一種）則顯著高于對照組。微生物組學(xué)分析則發(fā)現(xiàn)，UC患者糞便中微生物多樣性（α多樣性中richness和Shannon index）低于FAP。通過宏基因組比較UC患者糞便和對照組，發(fā)現(xiàn)UC患者腸道微生物厚壁菌門減少，瘤胃球菌減少，均表明UC患者能產(chǎn)生的SBAs更少。對與將PBAs轉(zhuǎn)化為SBAs的基因(膽汁酸誘導(dǎo)(bai)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)UC患者中bai表達(dá)少于對照組。通過小鼠實(shí)驗(yàn)（DSS模型），得出通過添加LCA，DCA（SBAs，次級膽汁酸）可以減輕腸道炎癥 ，這與表達(dá)TGR5的免疫細(xì)胞有顯著關(guān)系。綜上所述，具有炎癥傾向的UC患者，可能是因?yàn)槠淠c道微生物失調(diào)導(dǎo)致腸道中SBAs缺少，這或許可以通過SBA修復(fù)治療。
圖2.a.UC患者和FAP患者糞便中SBAs的成分區(qū)別，b.UC患者和FAP患者糞便中SBAs相關(guān)微生物群落差異，c.小鼠DSS模型實(shí)驗(yàn)
案例二：普洱茶中茶褐素通過調(diào)節(jié)腸道菌群和膽酸代謝減輕高膽固醇血癥[3]
英文名稱：Theabrownin from Pu-erh tea attenuates hypercholesterolemia via modulation of gut microbiota and bile acid metabolism
期刊：Nature Communications
影響因子：14.919
發(fā)表時間：2021.08.23
主要內(nèi)容：
普洱茶是中國一種傳統(tǒng)發(fā)酵茶，對高膽固醇血癥，高脂血癥，肥胖，肝病等具有衰減和逆轉(zhuǎn)作用。在茶葉發(fā)酵過程中，TB濃度大幅度上升，說明TB（茶褐素）是普洱茶的特征成分。文章通過將雄性鼠（C57BL6/J）分為ND（正常飼料）組和HFD（高脂飼料）組分別飼養(yǎng)，并為每組小鼠中的一半小鼠提供普洱茶。研究表明ND+PTea（正常飼料，普洱茶）和HFD+PTea（高脂飼料，普洱茶）兩組小鼠在能量攝入量和飲水量保持不變的情況下，TC(總膽固醇）和TG(總甘油三酯）顯著減少，對不同培養(yǎng)時間的HFD小鼠進(jìn)行4周普洱茶治療，小鼠體重，TC，TG均顯著減少。對四組小鼠腸道微生物進(jìn)行16s rRNA基因測序析，
發(fā)現(xiàn)HFD和普洱茶均能引起微生物群落結(jié)構(gòu)的顯著變化，其中BSH（膽鹽水解酶）的產(chǎn)生相關(guān)的微生物隨著普洱茶的添加發(fā)生了顯著變化。通過宏基因組測序，結(jié)果表明，添加普洱茶后糞便中BSH活性降低以及腸道中復(fù)合BAs（膽汁酸）的積累。提取普洱茶中TB，進(jìn)一步得出TB是普洱茶中有效成分，且主要是由于CYP7B1表達(dá)的升高。綜上所述，TB可以改變腸道微生物群，抑制與BSH相關(guān)微生物，增加腸道BAs水平，抑制腸道FXR-FGF15信號通路，可能是抗高脂血癥和抗高膽固醇血癥的治療方法。
圖3.普洱茶重塑了小鼠腸道微生物菌群結(jié)構(gòu)
案例三：膽汁酸代謝失調(diào)與癌癥惡病質(zhì)相關(guān):肝臟和腸道微生物組的作用[4]
英文名稱：Bile acid metabolism dysregulation associates with cancer cachexia: roles of liver and gut microbiome
期刊：Journal of Cachexia
影響因子：12.910
發(fā)表時間：2021.08.23s
主要內(nèi)容：
癌癥惡病質(zhì)是一種可能涉及BAs(膽汁酸）代謝的多因素代謝綜合征。本文章將攜帶C26小鼠結(jié)腸腺癌細(xì)胞的癌癥惡病質(zhì)小鼠的肝、腸和血清中BAs和健康小鼠進(jìn)行對照比較。結(jié)果表明，癌性惡病質(zhì)小鼠肝臟BA合成酶表達(dá)受到抑制，而總BA含量增加。結(jié)合膽汁酸/非結(jié)合膽汁酸在癌性惡病質(zhì)小鼠肝臟中的比值顯著升高(P<0.01)。微生物多樣性測序表明，癌性惡病質(zhì)小鼠腸道菌群失調(diào)，如Lachnospiraceae減少、Enterobacteriaceae增多。腸組織中FGF15（成纖維細(xì)胞生長因子）表達(dá)增加，F(xiàn)XR(法尼酯X受體)信號通路激活，可能參與BA合成酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和代謝酶的調(diào)節(jié)。癌性惡病質(zhì)小鼠血清中BA結(jié)合率增加。臨床結(jié)果表明BA代謝發(fā)生改變，尤其是BA結(jié)合，表明BA代謝調(diào)節(jié)的代償機(jī)制?？诜?0 mg/kg TUDCA(?；切苋パ跄懰?50 mg/kg可明顯改善癌癥惡病質(zhì)小鼠體重下降(P<0.001)、肌肉萎縮(P<0.001)、心肝萎縮(P<0.05)，而對腫瘤生長無明顯影響。綜上所述，膽汁酸代謝失調(diào)，如BAs合成減少、BAs結(jié)合增加、BAs微生物代謝減少等參與了小鼠癌癥惡病質(zhì)的發(fā)生。利用TUDCA等藥物靶向BA代謝可能有助于癌癥惡病質(zhì)治療。
圖4.癌癥惡病質(zhì)小鼠與對照組小鼠腸道微生物組成及代謝物與物種相關(guān)性熱圖
基于以上3篇文章我們可以發(fā)現(xiàn)，首先可以選擇價格較低，周期較快的微生物多樣性測序，初步了解不同處理組樣本微生群落組成的變化，得到差異的物種，若需要進(jìn)一步在功能層面上進(jìn)行研究，可進(jìn)行宏基因組測序，探究功能的組成和變化規(guī)律，同時通過代謝組分析（非靶，靶向，廣靶等）得到代謝組的組成和差異，最后通過微生物+代謝聯(lián)合分析，全面的解析相關(guān)生物學(xué)問題，深入探究疾病發(fā)展機(jī)理，微生物與動植物互作機(jī)制等（如下圖所示）。
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參考文獻(xiàn)：
[1] ?Jenessa A. Winston & Casey M. Theriot (2020) Diversification of?host bile acids by members of the gut microbiota, Gut Microbes, 11:2, 158-171, DOI:10.1080/19490976.2019.1674124
[2] Sinha SR, Haileselassie Y, Nguyen LP, Tropini C, Wang M, Becker LS, Sim D, Jarr K, Spear ET, Singh G, Namkoong H, Bittinger K, Fischbach MA, Sonnenburg JL, Habtezion A. Dysbiosis-Induced Secondary Bile Acid Deficiency Promotes Intestinal Inflammation. Cell Host Microbe. 2020 Apr 8;27(4):659-670.e5. doi: 10.1016/j.chom.2020.01.021.
[3]Huang F, Zheng X, Ma X, Jiang R, Zhou W, Zhou S, Zhang Y, Lei S, Wang S, Kuang J, Han X, Wei M, You Y, Li M, Li Y, Liang D, Liu J, Chen T, Yan C, Wei R, Rajani C, Shen C, Xie G, Bian Z, Li H, Zhao A, Jia W. Theabrownin from Pu-erh tea attenuates hypercholesterolemia via modulation of gut microbiota and bile acid metabolism. Nat Commun. 2019 Oct 31;10(1):4971. doi: 10.1038/s4? 1467-019-12896-x.
[4] Feng, L., Zhang, W., Shen, Q., Miao, C., Chen, L., Li, Y., Gu, X., Fan, M., Ma, Y., Wang, H., Liu, X., and Zhang, X. (2021) Bile acid metabolism dysregulation associates with cancer cachexia: roles of liver and gut microbiome, Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, XXX, doi: https://doi.org/10.1002/jcsm.12798
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