在過去的2021年，世界各地的研究學(xué)者在CNS上發(fā)表了眾多研究成果，其中多篇涉及腸道菌群，研究主題包括自閉癥、腫瘤、戒煙、糖尿病、克羅恩病等，與人體健康密切相關(guān)。本期小編選擇了7篇進行了介紹，期望為大家?guī)砟c道菌群前沿研究進展。相信在2022年，腸道菌群研究也依舊為研究的熱點。
12月|Nature：腸道菌群調(diào)節(jié)小鼠停止吸煙暴露后的體重增加
Gut microbiota modulates weight gain in mice after discontinued smoke exposure
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https:doi.org/10.1038/s41586-021-04194-8
吸煙是全球發(fā)病率和可預(yù)防死亡的主要原因。戒煙導(dǎo)致的體重增加(SCWG)是戒煙的主要障礙。研究者使用小鼠模型來證明吸煙和戒煙會導(dǎo)致一種由香煙相關(guān)代謝物在腸道內(nèi)涌入的不良生物狀態(tài)。抗生素治療可預(yù)防SCWG，相反，將之前暴露在香煙煙霧中的小鼠的糞菌移植到的吸煙暴露的無菌小鼠上，會導(dǎo)致不同飲食和小鼠品系的體重過度增加。在代謝方面，微生物組誘導(dǎo)的SCWG涉及協(xié)同宿主和微生物組將飲食中的膽堿分流到二甲基甘氨酸，推動腸道能量收集的增加，再加上交叉調(diào)節(jié)的減肥代謝物N-乙酰甘氨酸的耗盡，可能還受到其他與香煙煙霧相關(guān)的不同含量代謝物的影響。在不吸煙的情況下，二甲基甘氨酸和N-乙酰甘氨酸也可能調(diào)節(jié)體重和相關(guān)的脂肪組織免疫。該研究發(fā)現(xiàn)了一種依賴微生物組的SCWG協(xié)調(diào)機制，它可能被用來提高戒煙成功率，甚至在非吸煙環(huán)境中糾正代謝紊亂。
Fig. 2 | Cigarette-smoke-induced dysbiosis drives SCWG
11月|Nature：人類微生物組對抗糖尿病藥物阿卡波糖產(chǎn)生抗藥性
The human microbiome encodes resistance to the antidiabetic drug acarbose
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https://doi.org/10.1038/s41586-021-04091-0
口服非抗生素藥物會無意中影響人體微生物組的組成。例如，阿卡波糖（一種用于治療2型糖尿病的天然衍生的α-葡萄糖苷酶抑制劑）對小鼠模型和人類的腸道微生物群具有深遠的副作用。阿卡波糖是從土壤細菌放線菌中發(fā)現(xiàn)的，并由其工業(yè)化生產(chǎn)。人類微生物組編碼了大量的生化酶和生化途徑，其中大部分仍未確定。研究者使用基于宏基因組學(xué)的搜索策略，發(fā)現(xiàn)人類腸道和口腔微生物組的細菌成員編碼的酶選擇性地磷酸化臨床上使用的抗糖尿病藥物阿卡波糖，導(dǎo)致其失活。阿卡波糖是人類和細菌α-葡萄糖苷酶的抑制劑，限制了目標生物代謝復(fù)雜碳水化合物的能力。利用生化分析、X射線結(jié)晶學(xué)和宏基因組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，微生物來源的阿卡波糖激酶為其所在的生物體提供了對抗阿卡波糖活性的保護優(yōu)勢，并且廣泛存在于西方和非西方人群的微生物群中。這些結(jié)果提供了微生物群對非抗生素藥物的廣泛耐藥性的例子，并表明阿卡波糖耐藥性已經(jīng)在人類微生物群中傳播，作為一種防御策略對抗?jié)撛诘膬?nèi)源性密切相關(guān)分子的產(chǎn)生。
Fig. 2 | Metagenomic discovery of Maks from the human microbiome
11月|Cell：自閉癥相關(guān)飲食偏好介導(dǎo)自閉癥腸道菌群關(guān)聯(lián)
Autism-related dietary preferences mediate autism-gut microbiome associations
原文下載鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.10.015
自閉癥譜系障礙（ASD）是一種神經(jīng)發(fā)育狀況，其特征是社交和溝通困難，行為受限和重復(fù)，以及異常的感覺反應(yīng)。研究者基于澳大利亞自閉癥生物庫和昆士蘭雙胞胎青少年大腦項目的參與者進行了一項大型自閉癥糞便宏基因組學(xué)研究(n = 247)。發(fā)現(xiàn)自閉癥診斷和腸道微生物群之間的直接聯(lián)系可以忽略不計。相反，實驗數(shù)據(jù)支持一個模型，即與自閉癥相關(guān)的限制性興趣與不太多樣化的飲食相關(guān)聯(lián)，并反過來減少微生物多樣性和更松散的糞便一致性。與自閉癥診斷相反，研究數(shù)據(jù)集能夠很好地檢測微生物群與年齡、飲食攝入和糞便濃度等特征的關(guān)系?？偟膩碚f，自閉癥譜系障礙的微生物組差異可能反映了與診斷特征相關(guān)的飲食偏好，研究團隊認為不要聲稱微生物組在自閉癥譜系障礙中起驅(qū)動作用。
7月|Nature：新膽汁酸生物合成途徑在百歲老人的微生物群中富集
Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians
原文下載鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-021-03832-5
長期以來，微生物組一直被認為是決定老年人健康狀況的關(guān)鍵因素，因為它在控制消化功能、骨密度、神經(jīng)活動、免疫力和對病原體感染的抵抗力方面發(fā)揮著作用。百歲老人對衰老相關(guān)疾病、慢性炎癥和傳染病的易感性降低。在該研究中，發(fā)現(xiàn)百歲老人有一個獨特的腸道微生物組，其中富含能夠產(chǎn)生獨特的次級膽汁酸的微生物，包括各種異構(gòu)體的石膽酸(LCA)：3-oxo-，allo-，3-oxoallo-和isoallolithocholic acid。在這些膽汁酸中，isoalloLCA的生物合成途徑從未被報導(dǎo)過。從一名百歲老人糞便微生物群中篩選出了68株細菌，在體外和體內(nèi)都鑒定了Odoribacteraceae菌株是產(chǎn)生同種isoalloLCA的有效菌株。此外，還發(fā)現(xiàn)5-羥基類固醇脫氫酶(3-α-β-HSDH)和5-羥基類固醇脫氫酶(5-β-reductase，5AR)負責(zé)isoalloLCA的產(chǎn)生。IsoalloLCA對革蘭氏陽性多重耐藥病原菌，包括艱難梭狀芽胞桿菌和屎腸球菌有很強的抗菌活性。這些發(fā)現(xiàn)表明，特定膽汁酸的代謝可能與降低感染病原體的風(fēng)險有關(guān)，從而可能有助于維持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。
Fig. 3 | Identification of bacterial strains and genes involved in the
generation of isoalloLCA and related bile acids
4月|Cell：人腸道微生物群的長期遺傳穩(wěn)定性和個體特異性
The long-term genetic stability and individual specificity of the human gut microbiome
原文下載鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.024
人的腸道中有各種各樣的微生物群落，這些微生物在個體間表現(xiàn)出很大的變異。該研究通過對腸道微生物群、51個人類表型和338個個體的1183個代謝物的血漿水平進行4年的跟蹤調(diào)查，描述了微生物的穩(wěn)定性和變異與宿主生理的關(guān)系。利用這些個體特異性和時間穩(wěn)定的微生物圖譜，包括細菌SNPs和結(jié)構(gòu)變異，開發(fā)了一種微生物指紋圖譜方法，在對相隔4年的宏基因組樣本進行分類時，準確率高達85%。將該指紋方法應(yīng)用到獨立的HMP隊列中，對于相隔1年的樣本，準確率為95%。進一步觀察了多種細菌種類的豐度、代謝途徑、結(jié)構(gòu)變異以及菌株替換的時間變化。報告了190個縱向微生物與宿主表型相關(guān)，519個與血漿代謝物相關(guān)。這些關(guān)聯(lián)包含心臟代謝特征、維生素B和尿毒癥毒素。最后，中介效應(yīng)分析表明腸道微生物群可能通過其代謝產(chǎn)物影響心臟代謝健康。
Figure 4. Delta association between phenotype and the gut microbiome
3月：Science：漢斯德巴氏酵母菌在克羅恩病的腸組織中大量存在，并損害小鼠的愈合
Debaryomyces is enriched in Crohn’s disease intestinal tissue and impairs healing in mice
原文下載鏈接：https://doi.org/10.1126/science.abd0919
研究與克羅恩病(CD)相關(guān)的菌群組成的改變與病理生理學(xué)的定義要素(如損傷修復(fù)不良)之間的聯(lián)系具有挑戰(zhàn)性。該研究通過依賴培養(yǎng)和非培養(yǎng)的方法，發(fā)現(xiàn)漢斯德巴氏酵母菌（baryomyces hansenii）在未完全愈合的小鼠腸道損傷處和人類乳糜瀉受試者炎癥黏膜組織中特異性富集。從腸道損傷小鼠和發(fā)炎的CD組織中提取的漢斯德巴氏酵母菌培養(yǎng)物，當(dāng)引入到腸道損傷的常規(guī)飼養(yǎng)或無菌飼養(yǎng)小鼠中，會損害結(jié)腸愈合。能夠?qū). hansenii從這些小鼠的損傷區(qū)域重新分離出來，符合科赫法則。機制上，D. hansenii通過巨噬細胞的1型干擾素-CCL5軸來阻礙黏膜愈合。該研究已經(jīng)確定了一種真菌，定植在發(fā)炎的乳糜瀉組織，可以導(dǎo)致失調(diào)的粘膜愈合。
2月：Science：糞菌移植能夠克服黑色素瘤患者對PD-1免疫療法的耐藥性
Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti–PD-1 therapy in melanoma patients
原文下載鏈接：https://doi.org/10.1126/science.abf3363
抗程序性細胞死亡蛋白 1(PD-1)治療為晚期黑色素瘤患者帶來了長期益處。在臨床前模型和癌癥患者中，腸道微生物群的組成與抗PD-1療效相關(guān)。為了研究是否可以通過改變腸道微生物群來克服抗PD-1的耐藥性，該臨床試驗評估了反應(yīng)源糞菌移植(FMT)聯(lián)合抗PD-1治療PD-1難治性黑色素瘤患者的安全性和有效性。該組合耐受性良好，15例患者中有6例臨床獲益，并引起快速和持久的微生物群擾亂。響應(yīng)病例（responders）表現(xiàn)出了豐富的類群，這些類群先前被證明與抗PD-1反應(yīng)有關(guān)，CD8+ T細胞活化增加，表達白介素-8的骨髓細胞頻率降低。響應(yīng)病例具有明顯的蛋白質(zhì)組和代謝組特征，跨界網(wǎng)絡(luò)分析證實腸道微生物組調(diào)節(jié)了這些變化。總的來說，研究結(jié)果表明，F(xiàn)MT和抗PD-1改變了腸道微生物群，并重新編程了腫瘤微環(huán)境，以克服PD-1晚期黑色素瘤的一個亞群對抗PD-1的耐藥性。
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參考文獻：
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